（十大正规赌官方网站通讯员 胡子俊 供图 宋陈）7月19日，University Carlo Bo(意大利)的Ester Zito教授做客水产讲坛，以“Function of SELENOPROTEIN N1 (SEPN1) in skeletal muscle and pathogenesis of SEPN1-related myopathy（硒蛋白N1（SEPN1）在骨骼肌中的作用及SEPN1相关肌病的发病机制）”为主题开展学术报告，十大正规赌官方网站师生多人参加了此次线上报告会。

Ester Zito教授首先从SEPN1的简介以及相关肌病患者的症状等方面进行讲述。SEPN1为哺乳动物中已知的25种硒蛋白之一，与所有其他硒蛋白一样，硒以硒代半胱氨酸的形式存在，在全身广泛表达，并且基因突变跨越整个基因。SEPN1相关肌病（SEPN1-RM）的临床特征为早发性肌无力，伴主要轴肌损伤，并且可能导致危及生命的呼吸道疾病。其遗传模式为常染色体隐性遗传。

Ester Zito教授通过研究发现产生SEPN1相关肌病的患者会出现线粒体定位错误。并且超重患者有严重的SEPN1-RM（SEPN1-Related Myopathies），低体重指数的SEPN1-RM患者，则会出现胰岛素抵抗的现象。

随后Ester Zito教授为我们介绍了SEPN1（硒）及其氧化还原功能。硒代半胱氨酸高度亲核。来自SEPN1相关肌病患者的成纤维细胞对H₂O₂更敏感，并显示H₂O介导的蛋白质修饰。硒代半胱氨酸是四种氨基酸组成的一部分，即TRXr家族氧化还原酶催化的活性位点。硒蛋白N是内质网（ER）的一种II型跨膜蛋白，通过EF手域感应管腔钙。在钙耗尽时，在基础钙浓度下普遍存在的Sepn1寡聚体分解生成一种单体多肽，其对其靶点钙泵、SERCA2以及许多其他相互作用物具有增强的氧化还原捕捉潜力，表明还原酶活性增强。我们的研究不仅支持SEPN1是长期以来寻求的THER还原酶之一，而且还确定了一种反馈机制，通过该机制，SEPN1感知管腔钙水平以调节下游信号转导。

并且还发现发现SEPN1水平与内质网氧化还原N1（ERO1）水平平行，ERO1是一种内质网蛋白硫醇氧化酶，SEPN1的氧化还原活性保护内质网免受ERO1生成的过氧化物的影响。此外，我们定义了SEPN1的氧化还原调节相互作用体，并确定ER钙输入SERCA2泵是SEPN1的氧化还原伙伴。SEPN1通过减少ERO1生成的过氧化物过度氧化的管腔半胱氨酸来增强SERCA2活性。缺乏SEPN1的细胞对ERO1过度表达高度敏感，内质网钙再摄取明显缺陷。在用驱动ERO1α的腺相关病毒进行肌肉转导后，SEPN1基因敲除小鼠揭示了一种类似于人类突变引起的致密核心疾病的肌病，而ERO1α和SEPN1的联合衰减增强了细胞适应性。这些观察结果揭示了SEPN1参与内质网氧化还原和钙稳态，anERO1抑制剂恢复氧化还原依赖性钙稳态，可能改善SEPN1缺乏的肌病。

综上所述， SEPN1相关肌病（SEPN1-RM）是一种由SEPN1功能丧失引起的遗传性先天性肌肉疾病，其主要组织病理学特征为细核，即肌纤维中线粒体缺失和肌节紊乱的区域。SEPN1-RM表现为肌无力，主要累及轴肌和膈肌。由于目前有治疗这种肌病的nodisease修饰药物，在SEPN1功能丧失模型中，分析SEPN1功能与肌肉表型的平行性，应有助于了解疾病的发病基础，并可能指出新的治疗药物。

报告结束后，参会师生对本次报告内容表现出了极大的兴趣，并争相提问，线上讨论氛围热列。

【背景资料】

Ester Zito副教授2007 年在University of Naples获得医学遗传学(Medical Genetics)专业博士学位，2008-2012 年在New York University从事博士后研究(合 作导师: Prof. David Ron)。2013年在Mario Negri Institute of Pharmacology (意大利)筹建信号传导(Signal Transduction)实验室, 2021年在University Carlo Bo(意大利)晋升为副教授。Zito副教授主要聚焦于细胞对内质网中未折叠蛋;白聚集的响应机理以及与疾病的关联机制研究。Zito副教授在国际著名期刊如Proc Natl Acad Sci USA、Cell Death Diff和Redox Biol-ogy等发表10余篇论文。

审核人：吴昊